血液透析用制水设备上门现场检测_第三方检测报告_CMA资质包整改

2024-03-26 医疗器械第三方检测机构(国家级CMA资质) QQ咨询
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血液透析用制水设备上门现场检测_第三方检测报告_国家级CMA资质机构

解答:我公司拥有血液透析用制水设备的国家级CMA资质,CNAS资质,一般该标准结合YY9706.102-2021,GB9706.1-2020,GB4793.1-2007,GB/T18268.1-2010,GB/T18268.26-2010,GB/T14710-2009等标准使用,国家级CMA资质检验机构,出具的第三方检测报告全国医疗所认可,可直接用于医疗器械注册或备案,无需排队,欢迎来电咨询!

血液透析设备注册技术审查指导原则

(征求意见稿)

本指导原则是对血液透析设备注册技术审查的一般要求。注册申请人应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则,依据申报产品具体特性确定指导原则相关内容是否适用,并针对不适用的情况阐述理由和科学依据。

本指导原则在现行法规、标准体系和当前认知水平的基础上进行制定,不涉及注册审批等行政事项,不作为法规强制执行。随着法规、标准体系的不断完善和科学技术的不断发展,本指导原则相关内容将适时进行调整。

一、 适用范围

本指导原则适用于血液透析设备。参考《医疗器械分类目录》(原国家食品药品监督管理总局公告2017年第104号),申报产品属于子目录10-输血、透析和体外循环器械,一级产品类别03-血液净化及腹膜透析设备,二级产品类别01-血液透析设备。

根据预期用途和产品功能,申报产品一般为单人用血液透析设备,按第三类医疗器械管理。产品适用范围相似的其他医疗器械,例如多床血液透析设备,亦可参考本指导原则。

二、 综述资料

(一)概述

申请人应描述血液透析设备的管理类别、分类编码、产品名称的确定依据。

产品命名应符合医疗器械通用命名规则的要求,例如:血液透析设备、血液透析滤过设备、血液滤过设备。

(二)产品描述

1. 工作原理

申请人应结合临床应用,详述血液透析设备的工作原理,阐明申报产品配套透析器和一次性使用管路耗材等可以对患者进行安全、有效的血液透析治疗。

2. 结构组成和主要功能

2.1. 产品整机

血液透析设备一般由透析液流量和脱水控制模块、透析液浓度监控模块、温度监控模块、漏血监测模块、血液循环监控模块、消毒模块、附件等组成,其他常见产品功能模块还包括在线监测模块(血压、血容量、体温)、网络通信模块等。若按照子系统划分,申报产品可主要分为三部分:电路控制与监测(电路部分)、血液循环通路(血路部分)、透析液通路(水路部分)。

申请人应提供产品整体布置图(工程图示和真实照片),标识主要部件(图文与标识的顺序应一致),说明产品结构组成。

2.2. 产品部件

申请人应提供主要部件的工程图示和真实照片,并结合系统框图,详述产品主要部件信息(附录I)。

申请人应描述产品部件、选件、附件的主要功能、工作原理和相互关系。若某一部件存在不同规格,应说明相似性和差异性,提供必要的实物图、拆解图、剖视图等支持性资料。

(1)主机

应结合工程图示,具体说明产品整机外观结构等。

(2)血泵

应说明血泵的工作原理、型号、主要指标等。

(3)浓缩液泵

应说明浓缩液泵的工作原理、型号、主要指标等。

(4)置换液泵

应说明置换液泵的工作原理、型号、主要指标等。

(5)超滤泵

应说明超滤泵的工作原理、型号、主要指标等。

(6)肝素泵

应说明超滤泵的工作原理、型号、主要指标等。

(7)监测系统

应详述监测/探测模块信息,包括血液探测、空气探测、漏液监测、漏血监测、压力监测、温度监测、重量监测等。

关于监测系统涉及的传感器,应详述传感器型号、安装位置、数量等,以及实现原理,例如:超声、红外等。

(8)控制系统

应提供框图和必要注释,详述控制原理、体系架构和实现方法。

(9)软件组件

应提供软件组件的简要描述,列举重要软件功能模块。

(10)显示系统

应对人机交互涉及的相关显示模块进行说明。

(11)内部电源

应说明电池类型、电气指标、续航能力等。

(12)透析液过滤器

应详述材料和实现原理,若滤器已获得中国上市批准,应提供批准文号和批准文件复印件。其他部件或配套附件等,应同上要求。

(13)挂液架

应提供工程图示,详述结构组成、承重性能。

(14)选件

预期选配的软硬件均应说明原理和功能,描述与基本组成之间的相互关系。选配硬件应提供工程图示。

(15)附件

应提供附件列表。附件一般可分为医疗附件和非医疗附件,非医疗附件无需申报注册。

2.3. 产品功能

申报产品在动力系统和监测系统作用下,利用血液和透析液经半透膜的扩散和对流效应,清除患者体内多余水分、纠正血液中溶质失衡,临床预期用于血液透析治疗,主要产品功能包括:

(1)制备符合要求的透析液、置换液;

(2)输送透析液至透析器;

(3)将患者过量液体移除体外;

(4)为患者定量补充置换液;

(5)处理、检测/监测、排出透析液或滤液;

(6)运转和监控患者体外管路中的血液;

(7)提供必要的监测功能、报警功能、保护功能等。

申请人应简述产品工作流程图,说明产品典型工作阶段和血液透析操作流程,例如:准备、开机自检、安装管路和透析器、管路预冲、建立体外循环、血液透析、回血、消毒等。

申请人应提供液路图。液路图应包括血路部分和水路部分,包含液体流向、工作流程等图示信息,能够说明相关产品部件的工作时序。申请人应结合图示对液体路径进行描述,说明液体路径与产品部件之间的内在联系。

2.3.1. 治疗模式

治疗模式一般可分为:血液透析、血液滤过、血液透析滤过、单纯超滤。

(1)血液透析(hemodialysis,HD)

血液透析采用扩散和对流原理清除血液中代谢废物、有害物质和过多水分,是常用肾脏替代治疗方法之一,临床也可用于治疗药物或毒物中毒等。

治疗过程中,患者血液和透析液同时进入透析器,在透析器半透膜的两侧呈反方向流动,利用膜两侧存在的溶度梯度、渗透梯度、水压梯度进行血液透析治疗。

(2)血液滤过(hemofiltration,HF)

血液滤过模仿正常人肾小球滤过和肾小管重吸收原理,以对流方式清除体内过多的水分和尿毒症毒素。相对于血液透析,血液滤过具有对血液动力学影响小,中分子物质清除率高等优点。

申请人应说明产品支持的治疗模式,包括:前稀释置换法(置换液在血滤器之前输入)、后稀释置换法(置换液在血滤器之后输入)、混合稀释置换法(置换液可在血液滤过器的前、中、后同时输入)等。

(3)血液透析滤过(hemodiafiltration,HDF)

血液透析滤过是血液透析和血液滤过的结合,具有两种治疗模式的优点,可通过扩散和对流两种机制清除溶质,在单位时间内比单独的血液透析或血液滤过清除更多的中小分子物质。

申请人应说明产品支持的治疗模式,包括:前稀释置换法、后稀释置换法、混合稀释法等。

(4)单纯超滤(isolated ultrafiltration,IUF)

单纯超滤是通过对流原理,采用容量控制或压力控制,经过透析器或血滤器的半透膜截留体液中细胞成分和蛋白质成分等分子量相对较高的物质,分离水和电解质等小分子物质,等渗地从全血中除去水分的一种治疗方法。单纯超滤治疗过程中不需要使用透析液和置换液。

2.3.2. 控制模式

按透析液制备方式划分,一般可分为:①定容配比制备透析液;②电导率反馈制备透析液。

按超滤控制方式划分,一般可分为:①平衡系统超滤控制;②流量传感器超滤控制。

关于透析液制备和超滤控制模式,不排除有其他情况,申请人应按产品实际情况逐一进行描述,说明工作原理和性能指标。

(1)定容配比制备透析液

在透析治疗前设定透析液浓缩液的容量,无论电导率是否达到预设值,透析设备都将按预设的配比进行配液。电导率报警模块应可有效监控电导率,监测到电导率发生错误时,应及时报警并旁路,阻止其进一步流入透析器或患者体内。

(2)电导率反馈制备透析液

透析设备通过电导率反馈机制,调节透析液组分的配比,制备符合要求的电导率值的透析液。电导率报警模块应可有效监控电导率,监测到电导率发生错误时,应及时报警并旁路,阻止其进一步流入透析器或患者体内。

(3)平衡系统超滤控制

平衡系统控制相同体积的新鲜透析液和废液的流进和流出,通过超滤泵来定量排出患者体内过多的体液。

(4)流量传感器超滤控制

控制系统通过比较流量泵(流量计)的流量差异(两条液体通路),控制废液泵(负压泵)的流量,按设定体积排出患者体内过多的体液。

2.3.3. 消毒模式

应说明产品消毒模式,并在研究资料中进行详述。

2.4. 产品接口和组合使用设备(若适用)

若申报产品预期与其他医疗器械或设备联合使用,两者存在机械、电气、通信连接关系,应提供产品接口设计说明,以及联合使用器械的详细介绍。

(1)联合使用器械

应说明配套器械的类型、型号、中国上市信息等,例如:透析器、一次性配套管路等,提供上市批准文号和批准文件复印件。

若申报产品可通过专用接口支持第三方辅助设备,应具体说明第三方辅助设备的产品型号、中国上市信息、器械联用的集成测试报告。

若申报产品不宣称配用特定型号的透析器和管路等耗材,则申请人列举适配耗材的典型型号即可,并说明其上市信息。若申报产品需要专用的透析器和管路等耗材,则申请人应详述配套型号耗材和相关上市信息,并注明适用的行业标准。

(2)连接方式

应说明申报产品的接口信息,例如:

①接口类型,例如:标准接口、专用接口、无线连接等;

②接口功能,例如:信号控制、数据交换等;

③是否为联合使用设备提供电源。

(三)型号规格

申请人应明确申报产品的型号规格,提供产品配置表(附录Ⅱ)。

若申报产品包含多种型号规格,应说明各型号规格之间的产品配置差异。申请人可采用对比表,以及含有说明性文字的图示等,详述各型号规格的结构组成、功能、产品特征、运行模式、性能指标等。

(四)包装说明

应描述产品包装的组成部分,说明包装清单和包装方式,提供包装图示。

应说明随申报产品销售的配件包装情况。

关于无菌部件(若适用),应描述灭菌方法,提供灭菌包装的验证报告。

(五)适用范围与禁忌症

关于注册证载明的适用范围,应明确产品使用场景、适用人群、患者体重、治疗模式等,例如:该产品临床适用于急慢性肾功能衰竭、急性肾功能损伤(30kg及以上)患者的血液透析、血液滤过、血液透析滤过、单纯超滤治疗。

应明确适用的人群范围,例如:目标患者人群信息,患者选择标准,使用过程中需要监测的患者和设备参数、重要考虑因素等。

应明确预期使用环境,例如:适用在专业医疗机构的透析室内操作。

应重点说明对于操作者的要求,明确目标用户,以及操作申报产品应具备的技能、知识、培训等。

应明确产品禁忌症,说明不适用的疾病、临床情况或特定人群。

(六)参考的同类产品情况

申报产品应与已在中国境内上市的同类产品或前代产品进行对比分析,针对产品性能指标、临床功能等详述产品间差异,重点说明申报产品的新功能、新应用、新特征。

(七)其他需说明的内容

申请人可进一步说明血液透析设备需要重点关注的其他内容。

三、 研究资料

(一)产品性能研究

申请人应提供产品性能研究资料,以及产品技术要求的研究和编制说明,列表说明产品性能指标条款,逐项解释条款来源和制定依据。

应明确适用的标准或方法、采用原因、理论基础,针对不适用的标准条款进行说明。

关于综述资料中描述的产品工作模式,申请人应提供具体模式的验证资料。

(二)生物相容性评价研究

申请人应对申报产品与患者、使用者存在直接或间接接触的材料或部件的生物相容性进行评价,包括:

(1)原材料信息

应列明人体直接和间接接触的材料和部件信息,例如:与处理水、透析液接触的材料和部件。

关于需要评价的材料和部件,应提供产品材料表格,列明材料中文名称、规格型号、供应商等信息,以及相关研究资料和验证报告。

(2)生物相容性评价的依据和方法

申请人应依据GB16886.1《医疗器械生物学评价第1部分:风险管理过程中的评价与试验》的方法,针对申报产品与人体直接和间接接触的部分进行生物相容性评价。

(3)人体接触的性质和时间分类

一般而言,血液透析设备与患者接触的媒介主要是透析液和置换液。对于维持性血液透析患者,一般需长期接受血液净化治疗。根据GB16886.1中5.2、5.3关于与人体接触性质和时间分类,血液透析设备应属于:

人体接触性质和时间分类

GB16886.1定义

5.2 人体接触性质

5.2.2.外部接入器械

a)血路、间接

与血路上某一点接触,作为管路向血管系统输入的器械

5.3接触时间

持久接触(C)

超过30d以上一次、多次或重复长期使用或接触的器械

(4)无论实施或豁免生物学试验,均应提供相应的科学理由和证据资料。

(5)应提供关于现有数据或试验结果的评价。

(6)申请人在充分分析申报产品临床应用情况的前提下,可以通过模拟临床实际使用条件,采用密闭管路循环生理盐水的方式进行浸提试验。申请人应提供试验时申报产品工作参数设置的科学理由(例如流量、流速、温度、循环时间等)。

(三)消毒研究

(1)终端用户消毒

应依据综述资料列明的消毒模式,逐项说明推荐的消毒周期、消毒方式、消毒剂的型号和供应商等。

应说明不同的消毒剂、消毒程序的消毒效果,提供相关研究资料。

(2)残留毒性

若消毒方法可能出现残留,应提供残留物毒性的相关研究资料。

(四)产品有效期和包装研究

(1)有效期的确定

申请人应依据《有源医疗器械使用期限技术审评原则》,提供产品有效期的研究资料。

(2)包装研究

申请人应提供在宣称的有效期内及运输条件下,保持包装完整性的依据。

(五)软件研究

申请人应依据《医疗器械软件注册技术审查指导原则》(原国家食品药品监督管理总局通告2015年第50号)、《医疗器械网络安全注册技术审查指导原则》(原国家食品药品监督管理总局通告2017年第13号),提供软件描述文档和网络安全描述文档。

申请人应出具关于软件版本命名规则的真实性声明,陈述软件完整版本的全部字段和字段含义,逐项针对字段进行举例说明,并确定软件完整版本和发布版本。

软件描述文档应覆盖全部软件组件,例如:综述资料的高级临床应用功能。核心算法的选择可参考下表,若必要,则提供专题研究资料对核心算法进行详述。

(六)其他研究资料

申请人可依据申报产品特征,进一步提供其他研究资料,例如:提供综述资料中提及的关键技术和重要功能的专题研究资料,详述工作原理、实现方式、应用场景、预期用途、临床价值和标准工作流程,以及验证标准、测试规范、测试设备等。

四、 生产制造信息

(一)生产工艺

应明确生产加工工艺。可采用流程图的形式,注明关键工艺和特殊工艺,说明过程控制点。

(二)生产场地

生产场地信息应与生产者资格证明文件和政府批准文件载明事项保持一致。若申报产品具有多个研制、生产场地,应分别说明每个场地的实际情况。

五、 临床评价资料

临床评价应符合《医疗器械监督管理条例》(国务院令第680号)、《医疗器械注册管理办法》(国家食品药品监督管理总局令第4号)、《医疗器械临床试验质量管理规范》(国家食品药品监督管理总局、国家卫生和计划生育委员会令第25号)和《医疗器械临床评价技术指导原则》(国家食品药品监督管理总局通告2015年第14号)、《医疗器械临床试验设计指导原则》(原国家食品药品监督管理总局通告2018年第6号)、《接受医疗器械境外临床试验数据技术指导原则》(原国家食品药品监督管理总局通告2018年第13号)的要求。

(一)同品种产品临床评价

同品种临床评价的具体要求详见附录III。

(二)临床试验

若已有的临床证据资料不充分,无法充分证明申报产品的安全性和有效性,申请人应考虑开展临床试验,例如:

1. 申报产品采用全新的工作原理和结构设计,尚无同品种产品在中国境内上市。

2. 申报产品新增临床适用范围,在原有产品基础上拓展了临床应用领域。

3. 申报产品采用了未经充分临床验证的全新关键器件,对临床应用、人员操作、透析质量等方面产生了较大影响。

4. 申报产品采用了全新软件算法,涉及产品安全性和有效性。例如:申报产品内置了高级软件功能(实时血压监测功能,或者基于血压测量的患者分析功能)。

5. 实验室检验和其他工程技术方法无法确认有效性和安全性的全新产品功能,缺乏临床应用经验和试验数据。

临床试验的具体要求详见附录IV。

(三)其他注意事项

血液透析设备可按产品功能(治疗模式、监测报警、患者评价等)将临床评价划分为多个专题,采用不同的临床评价路径。

血液净化治疗直接相关的产品功能模块,例如:监测报警模块等,若确需临床数据,应与整机临床试验一并进行,在临床试验方案中明确评价要求,以亚组形式进行数据分析。

血液净化治疗不直接相关的产品功能模块,例如:患者评价模块等,若具备充分的科学理由,可与医疗机构签署协议,使用匿名的已有原始数据进行评估。

申报产品的全新软件算法,例如:实时泵速反馈调节、透析充分性评价等,应进一步提供专题临床评价资料。

六、 产品风险分析资料

风险管理报告应符合YY/T 0316《医疗器械风险管理对医疗器械的应用》,申请人应判断与产品有关的危害,估计和评价相关风险,控制风险并监测控制的安全性、有效性。

1. 与产品有关的安全性特征判定,可参考YY/T 0316-2016的附录C;

2. 危害、可预见的事件序列和危害处境判断,可参考YY/T 0316-2016附录E、I;

3. 风险控制的方案与实施、综合剩余风险的可接受性评价及生产和生产后监视相关方法,可参考YY/T 0316—2016附录F、G、J;

4. 风险可接收准则,降低风险的措施及采取措施后风险的可接收程度,是否有新的风险产生。

下表依据YY/T 0316-2016的附录E(表E.1)提供了血液透析设备的可能危害示例的不完全清单,帮助判定与产品有关的危害。申请人应根据申报产品特征,进一步确定其他可能危害。申请人应针对产品风险,采取相应控制措施,确保风险降到可接受的程度。

七、 产品技术要求

产品技术要求应按照《医疗器械产品技术要求编写指导原则》的规定进行编制。

1. 应提供产品型号规格列表,或产品配置表,建议参考附录I。

2. 应明确软件组件名称、发布版本、软件完整版本命名规则,明确软件完整版本的全部字段及字段含义,以及字段对应的真实场景的举例。

3. 性能指标应符合YY 0054《血液透析设备》的要求,应根据产品实际情况,列出具体参数值。

4. 产品安全应符合以下标准要求:

(1)电气安全

GB 9706.1《医用电气设备第1部分:安全通用要求》;

GB 9706.2《医用电气设备第2-16部分:血液透析、血液透析滤过和血液滤过设备的安全专用要求》;

YY 0709《医用电气设备第1-8部分:安全通用要求并列标准医用电气设备和医用电气系统中报警系统的测试和指南》。

(2)电磁兼容

YY 0505《医用电气设备第1-2部分:安全通用要求并列标准:电磁兼容要求和试验》。

(3)其他标准

若申报产品申报可选配附件,应考虑选配件需符合的适用标准,例如无创血压监测功能应符合:

YY 0667《医用电气设备第2部分:自动循环无创血压监护设备的安全和基本性能专用要求》;

YY 0670《无创自动测量血压计》。

(4)环境要求(若适用)

GB/T 14710《医用电器环境要求及试验方法》。

引用标准应执行国家标准、行业标准的现行有效版本,标准不适用条款应在研究资料中说明合理原因。

5. 检验方法

应明确符合的标准号及条款号。

6. 附录

应列明产品安全特征,包括绝缘图、绝缘路径表。

八、 注册单元

若申报产品存在多个型号规格或配置,应根据产品适用范围、技术原理、结构组成、性能指标等关键因素进行注册单元划分。

(一)技术原理

产品技术原理存在较大差异的情况,应划分为不同的注册单元,例如:

1. 定容配比制备透析液和电导率反馈制备透析液的申报产品,应划分为不同的注册单元。

2. 平衡系统超滤控制和流量传感器超滤控制的申报产品,应划分为不同的注册单元。

(二)性能指标

产品主要性能指标存在较大差异的情况,导致申请人无法合理的选择典型性产品型号,则应划分为不同的注册单元。

(三)结构组成

产品结构组成存在较大差异的情况,应考虑划分为不同的注册单元,例如:

1. 申报产品的型号、规格、配置之间关于泵的类型、数量等存在差异,应考虑划分为不同注册单元。

2. 单人用和多床用血液透析设备,应划分为不同注册单元。

(四)预期用途

申报产品的预期用途不同,应划分为不同的注册单元。

(五)其他

设计和生产过程相同,预期用途相同,性能指标相近,技术结构基本相同的产品可划为同一注册单元。

申报产品为满足临床需求的多样性,在产品基本组成不变的前提下,形成多个产品配置,不同产品配置可考虑划为同一注册单元。

申报产品的系统控制软件组件,应与申报产品作为同一注册单元申报。

符合独立软件定义的患者管理软件,应单独注册。申报产品若宣称可适配患者管理软件,应说明相关软件的上市信息等。

若相对于已上市同类产品新增了软件功能,应视申报产品软件功能的具体情况进行分析。例如:若申报产品新增了生理闭环控制功能,应划分为新的注册单元。

九、 产品注册检验报告

(一)同一注册单元的典型产品

检测样机的选取应考虑产品功能、性能、预期用途、安全指标、主要部件、结构、组合方式等。典型产品一般应选取功能最齐全、结构最复杂、风险最高的产品。

(二)产品注册检验

产品检验应按产品配置进行。若无典型性产品检验配置,则不同配置应分别提供检验报告。未经检验的产品配置和部件,应提供检验典型性说明,充分解释合理性。检验报告应注明产品配置和样品描述,样品描述应与产品技术要求的部件序号和名称保持一致。检验报告应提供软件名称、软件发布版本、软件完整版本,以及软件版本信息界面的真实照片。检验报告应随附产品技术要求预评价意见表。

(三)研究资料中关于检验情况的说明

应提供检验情况说明和检验报告清单,明确检验报告对应的检验配置及检验类型(安全检验和EMC检验等)。

(四)检验报告关联性

实施GB 9706.1标准全项检验时,产品电磁兼容性应按YY0505等标准要求进行检验。安规检验报告和EMC检验报告应具有关联性。电磁兼容安全要求应覆盖注册单元全部型号规格和配置。

(五)EMC运行模式

EMC运行模式选择应考虑不同工作模式,特别是应包含申报产品的报警功能。抗扰度试验中,与基本性能相关的产品功能均应考虑导致患者产生最不利影响的方式。辐射发射试验中,产品应在最大骚扰状态下运行。

(六)产品性能检验

应充分考虑不同工作模式的性能,例如:

1. 治疗模式

若申报产品具有多个不同治疗模式,应按模式分别测试产品性能。

2. 配套体外管路

若申报产品可适配具有不同泵管的体外循环管路,应分别测试,并针对管路典型性、是否进行差异项目检验等情况进行具体说明。

十、 产品说明书和标签要求

产品说明书、标签和包装标识应符合《医疗器械说明书和标签管理规定》(原国家食品药品监督管理总局令第6号)和相关的国家标准、行业标准的要求。

产品说明书一般包括使用说明书和技术说明书。

(一)产品型号、配置、组成

应覆盖申报注册单元内的全部规格型号、产品配置、结构组成。

(二)适用范围与禁忌症

1. 适用范围

申请人应明确产品预期用途,规定操作人员应具备的技能、知识和培训要求。

2. 预期使用环境

申请人应明确使用地点和使用环境。使用环境要求应包括温度、湿度、海拔大气压。

3. 产品安装和调试

申请人应说明机房布置、电源类型、地线埋设、机器布局、通电试验及性能调试等必要内容,提供安装示意图。

4. 适用人群

依据临床评价资料,明确产品适用人群。

5. 禁忌症

若适用,应说明产品的禁忌症。

6. 产品接口和联合使用设备

应说明与申报产品联合使用的设备型号和制造商,规范接口要求,以及联合使用注意事项。

若使用时需要医务人员进行连接,应提供详细连接方法。

应说明外接设备、连接构成的系统需要符合的安全标准,以及其他必要信息。

(三)性能指标和技术参数

应提供符合相关标准的产品指标要求,例如:

1. 符合YY 0054要求的技术参数声称值;

2. 符合YY 0505要求的EMC信息,包括:指南和制造商声明-电磁辐射、指南和制造商声明-电磁抗干扰、EMC测试电缆信息、基本性能信息等。

参考国际标准制定产品技术参数的情形,应明确采用理由并提供相关证据。

除符合相关标准要求之外,说明书还应提供产品技术要求规定的重要性能指标。

(四)注意事项、警告以及提示

应提供血液净化治疗操作的相关必要信息,说明书中一般以“危险”、“警告”和“注意”的形式出现。

(五)推荐的清洗和消毒方法。

应规定需要消毒的产品部件,产品消毒要求应符合血液透析设备的临床实际使用情况。

(六)使用期限

应注明产品使用期限。

(七)产品日常维护和质量控制

应提供整机质量控制的维护周期和质量检验方法,以及相关标准。

(八)其他

若产品说明书中出现了本次申报注册单元之外、或不在中国境内申报的产品型号、规格、配置等内容,申请人应出具不在本次申报范围内的声明,并注意:

进口医疗器械若涉及上述情况,应在说明书中删除相关内容,或在相关内容章节注明不申报的字样,或出具单独附页注明不申报、不适用的事项。

国产医疗器械若涉及上述情况,应在说明书中删除不在中国境内申报的相关产品信息。

十一、 符合性声明

申请人应提供符合性声明,列表阐述申报产品应符合的国家标准和行业标准,可参考下表举例。

十二、 参考文献

(一)《医疗器械监督管理条例》(国务院令第680号)

(二)《医疗器械注册管理办法》(原国家食品药品监督管理总局令第4号)

(三)《医疗器械说明书和标签管理规定》(原国家食品药品监督管理总局令第6号)

(四)《关于发布医疗器械产品技术要求编写指导原则的通告》(原国家食品药品监督管理总局通告2014年第9号)

(五)《关于公布医疗器械注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告》(原国家食品药品监督管理总局公告2014年第43号)

(六)原国家食品药品监督管理总局关于实施《医疗器械注册管理办法》和《体外诊断试剂注册管理办法》有关事项的通知(食药监械管〔2014〕144号)

(七)《关于发布医疗器械临床评价技术指导原则的通告》(原国家食品药品监督管理总局通告2015年第14号)

(八)《关于发布医疗器械临床试验设计指导原则的通告》(原国家食品药品监督管理总局通告2018年第6号)

(九)《关于发布医疗器械软件注册技术审查指导原则的通告》(原国家食品药品监督管理总局通告2015年第50号)

(十)《关于发布医疗器械网络安全注册技术审查指导原则的通告》(原国家食品药品监督管理总局通告2017年第13号)

(十一)《关于发布有源医疗器械使用期限注册技术审查指导原则的通告》(国家药品监督管理局通告2019年第23号)

(十二)《医疗器械临床试验质量管理规范》(原国家食品药品监督管理总局、中华人民共和国国家卫生和计划生育委员会令第25号)

(十三)《血液净化标准操作规程》(人民军医出版社,2010)

十三、 名称解释

附录Ⅳ

临床试验要求

临床试验应符合《医疗器械临床试验质量管理规范》的要求。临床试验应为多中心设计,至少2家临床试验单位参与,并指定其中1家为组长单位。研究者应具备承担该项临床试验的专业特长、资格和能力,经过适当培训。临床试验应获得医疗器械临床试验机构伦理委员会的同意。临床试验实施前,应对研究者进行产品使用和操作方法的培训。临床试验过程中,应进行记录和质量控制,保证研究质量。临床试验结束后,应提交临床研究报告。

本附录仅针对血液透析设备注册申报的临床研究,不包括前期可行性研究、预试验、产品上市后研究。申请人应明确研究目的,按研究目的确定试验要素,例如试验设计类型、对照选择、试验目标人群、样本量、主要和次要评价指标、统计分析方法、风险管控等。

一、 临床试验目的

申报产品与已上市同类产品相比,可能存在以下开展临床试验情况:①新的产品功能;②新的适用人群;③新的治疗模式。

申请人应根据申报产品具体情况确定临床试验目的,一般可分为:①侧重有效性;②侧重安全性;③有效性和安全性同等重要。

二、 临床试验设计

临床试验建议采用随机化、平行对照或交叉设计。随机化是临床试验需要遵循的基本规则,保证组间受试者的基线可比性,保证受试者的人口学指标、疾病严重程度、配对设计的试验顺序、操作因素等在试验组间分布均衡。应选取中国境内已上市的血液透析设备作为对照产品,根据申报产品的功能特性和前期数据,确定与阳性对照组的比较方法,例如:优效性、非劣效性等。

临床试验采用交叉设计的前提是已经证实无明显的残留效应,即每次治疗的环境、器械、模式等因素不存在影响临床试验的变化,任意一次(阶段)的血液净化治疗后,至下一次(阶段)的治疗前,患者指标应已恢复至基线水平。若采用交叉设计,应详述洗脱期的要求和科学理由。另外,交叉设计会降低试验所需样本数量,研究者应解释试验样本的代表性问题。

血液透析设备的临床试验实施盲法较为困难,但是血液净化治疗实施前应尽可能保持研究者、操作者、受试对象的盲态。

三、 试验产品和对照产品选择原则

选择试验产品时,应选择原材料和组件最全、经过全项目注册检测的产品型号。若进行随机对照试验,对照产品应选择具有现行有效的医疗器械注册证的血液透析设备,并在产品性能、适用范围、治疗模式等方面尽量保持与申报产品的一致性。申请人应详述试验产品和对照产品的产品名称、规格型号、生产厂家和批号、使用方法、配套使用无菌器具耗材等,以及对照产品的选择依据。

四、 临床试验的人群和样本量

临床试验目标人群是所有接受血液透析的患者。申请人应结合临床试验目的、伦理学要求等,制定入选和排除标准,入选具有代表性的人群,排除可能影响试验结果评估的人群,保证入选人群的同质性。一般考虑如下:

1. 若验证常规血液净化治疗模式,可考虑纳入病情稳定的维持性血液透析患者,入排标准参见本附录的附一。

2. 若验证其它治疗模式,例如:持续低效每日透析(sustained low-efficiency daily dialysis,SLEDD)治疗模式,可针对急性肾损伤患者制定入排标准。

样本量确定应考虑多种因素,例如:试验设计类型、主要评价指标、统计分析方法、效应量、统计分布、检验水准、检验效能、单双侧、平衡与否、脱落率、依从性、计算方法等。特别需要指出,效应量的参数来源应有充分依据,例如:任何可用的本项目的先前研究结果(源于同一项目的预试验结果),基于他人的研究结果(公开或未公开的文献报道结果),基于本试验预期的结果(若本试验无任何可借鉴的先前研究结果,研究者可采用预期的形式做出假设)。此外,应对脱落率进行恰当的估计。

五、 临床观察指标

研究者应根据临床试验的主要和次要目的,确定主要和次要指标。确定主要指标是试验设计的核心要素,因为样本量应依据主要指标进行估计,主要研究结论应依据主要指标的分析结果,一般包含如下情况:①若主要目的侧重于有效性验证,则主要指标应选择有效性指标;②若侧重于安全性验证,则主要指标应选择安全性指标;③若有效性和安全性验证并重,则主要指标应分别选择有效性和安全性指标。

临床试验应选取客观指标作为主要评价指标。主要指标应在研究方案中明确定义,根据专业知识进行确定,选取专业领域具有共识或认可程度较高的指标,一般来源于标准、指南、专业领域公开发表的权威论著、专家共识等。主要指标不宜太多。若主要指标超过了1个,则每个主要指标均应进行样本量估计,选取估计出的最大样本量作为试验样本量。研究者应详述主要指标的含义和选取过程,并明确其表达形式(如计算公式),以及观测时间点。

血液透析设备临床试验常用的有效性、安全性、操控性指标参考如下:

1. 有效性指标

关于血液透析设备主要评价指标的选取,一般建议采用超滤相对误差,计算公式如下:


2. 安全性指标

(1)患者在透析治疗过程中及透析后发生的不良事件。研究者应收集、总结和分析不良事件、严重不良事件的发生情况(频数及百分比等),应按不良事件与器械的相关性进行分类说明。

(2)透析治疗过程中患者生命体征的变化,例如:血压、呼吸、脉搏、体温等。

(3)患者实验室检查指标,例如:血常规、C反应蛋白、血清谷丙转氨酶、谷草转氨酶、免疫球蛋白及白蛋白。

(4)透析治疗中透析器、管路凝血情况。

(5)泵的工作情况,例如:泵的异常运行导致治疗中断、终止情况。

(6)监测报警情况,例如:治疗过程中静脉压及跨膜压超限报警、空气和漏血报警等情况,以及医护人员的处置措施。

3. 操控性指标

临床试验过程中应记录和报告常用功能、机器使用便捷性、整机功能及稳定性评价满意度的评价,计算公式如下:

4. 其它评价指标

研究者可依据试验产品具体情况,考虑以下指标开展进一步的分析评价:

(1)透析治疗前后的毒素清除率,建议采用血液净化标准操作规程推荐的尿素清除指数;

(2)透析治疗前后的血浆电解质水平;

(3)透析治疗前后的动脉血气分析(导管患者不适用);

(4)透析治疗前后的肾功能指标,例如:血清肌酐、尿素氮。


(5)透析治疗前后的透析液离子浓度比较,例如:对比透析前、后的试验组和对照组的K+、Na+、Cl+、Ca2+、Mg+等离子透析液浓度,以及PH值等。

六、 临床研究报告

最终的临床研究报告应基于整个试验完整数据的分析结果,应由组长单位的主要研究者出具。各分中心应提交临床试验小结,以描述为主,无须统计推断结论。

七、 统计学考虑

申请人应将所有中心的数据合并后,统一进行统计分析。数据分析时应考虑数据的完整性,所有签署知情同意并使用了受试产品的受试者必须纳入分析。数据的剔除或偏倚数据的处理必须有科学依据和详尽说明。

临床试验的数据分析应基于不同的分析集,通常包括全分析集(FAS)和符合方案集(PPS),研究方案中应明确各分析集的定义。同时,对于全分析集中脱落的病例,其主要评价指标缺失值的填补方法应在方案中予以事先说明。

临床研究方案中应一般性地明确统计分析准则(例如检验水准和单双侧检验)、检验的类型(例如优效性或非劣性)、统计分析方法或模型、统计假设(例如原假设和备择假设)、判定界值(若适用,例如非劣效界值)的确定依据、异常值的处理、缺失值的处理、敏感性分析的考虑等。关于统计分析的详细考虑,研究者可在统计分析计划书中阐述。

统计分析应采用国内外公认的统计方法。统计描述应根据数据类型和分布特征选择恰当的描述统计量。对于主要分析,统计模型中除主要考虑分组因素外,应考虑中心因素、随机化控制因素和重要的协变量(如基线),交叉设计还应进一步考虑试验阶段因素。统计推断的分析结果应包括点估计值和区间估计范围(如95%置信区间),尽可能报告检验统计量和精确的p值。关于非劣效检验,由于根据置信区间能够得出推断结论,可不报告p值。

统计分析应至少包括以下内容:

1. 临床试验完成情况描述

包括临床试验概况(筛选人数、入组人数、完成人数、失访/退出/剔除人数等)。

2. 基线描述

应对所有入选受试者(FAS分析集)的基线人口统计学指标及其他相关指标等进行统计描述。

3. 效果评价

应对所有入选的受试者(FAS分析集)和最终完成试验的受试者(PPS分析集)分别进行统计分析,以评价结果的一致性。

4. 安全性评价

应对所有入选的受试者进行安全性分析(SS分析集),不能遗漏发生的任何不良事件(包括实验室指标在试验前正常、试验后异常并有临床意义的事件)。全部不良事件均应评价是否与申报产品有关。



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